11月25日，資本邦了解到，益方生物科技(上海)股份有限公司(下稱“益方生物”)回復(fù)上交所科創(chuàng)板審核中心意見落實函。

在意見落實函中，2021年11月19日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》(以下簡稱“《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》”)。

上交所要求發(fā)行人結(jié)合《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》要求說明對于發(fā)行人主要產(chǎn)品管線研發(fā)過程的影響，是否導(dǎo)致發(fā)行人主要產(chǎn)品管線臨床試驗方案、研發(fā)推進、市場空間受到限制或造成不利影響。請根據(jù)實際情況完善招股書信息披露。

益方生物回復(fù)稱，2021年11月19日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》(以下簡稱“《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》”)，鼓勵從“解決患者的需求”的角度出發(fā)，對抗腫瘤藥物的臨床試驗設(shè)計提出建議，以期指導(dǎo)申請人在研發(fā)過程中，落實以臨床價值為導(dǎo)向，以患者為核心的研發(fā)理念，從而促進抗腫瘤科學(xué)的有序開發(fā)。

《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》的具體內(nèi)容分為“背景”，“以患者需求確定研發(fā)立題”和“體現(xiàn)患者需求的臨床試驗設(shè)計”三部分。在研發(fā)立題方面，《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》鼓勵申請人加強機制研究、提高精準(zhǔn)化治療、關(guān)注治療需求的動態(tài)變化、不斷改善藥物的安全性、改善治療體驗和便利性。在臨床試驗設(shè)計方面，《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》分別從探索研究階段和關(guān)鍵研究階段提供了具體建議和要求。在探索研究階段，建議關(guān)注安全性風(fēng)險，鼓勵于早期臨床階段選擇合適的劑量探索方式，鼓勵于概念驗證臨床階段精準(zhǔn)定位目標(biāo)人群、確定合理劑量、關(guān)注聯(lián)合用藥的合理性，同時關(guān)注研發(fā)決策的制定和特殊人群用藥相關(guān)問題;在關(guān)鍵研究階段，建議選擇合適的試驗設(shè)計、合適的對照藥物、合適的臨床終點及替代終點，并預(yù)設(shè)合理的中期分析。

發(fā)行人的產(chǎn)品管線有3個處于臨床試驗階段的核心產(chǎn)品，1個處于新藥上市申請(NDA)階段的對外授權(quán)產(chǎn)品，其中3個產(chǎn)品系腫瘤治療藥物，包括核心產(chǎn)品D-0502(口服SERD)、核心產(chǎn)品D-1553(KRASG12C抑制劑)和對外授權(quán)產(chǎn)品BPI-D0316(第三代EGFR抑制劑)。

結(jié)合《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》的出臺背景，并對照其對研發(fā)立題和臨床試驗設(shè)計的具體要求，發(fā)行人研發(fā)理念和臨床方案標(biāo)準(zhǔn)與《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》的精神相一致，研發(fā)立題和臨床試驗與《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》具體要求相符。

1、D-0502

(1)試驗方案

D-0502的注冊性III期臨床試驗中擬采取隨機對照試驗，對照藥的選擇是CDE認(rèn)可的目標(biāo)人群的標(biāo)準(zhǔn)治療，符合《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》中“選擇合適的試驗設(shè)計”的相關(guān)要求，并且整個方案近期已獲得CDE的批準(zhǔn)。因此，《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》不會對D-0502的臨床試驗方案造成重大不利影響。

(2)研發(fā)推進

D-0502的臨床研發(fā)一直以CDE相關(guān)指導(dǎo)原則為導(dǎo)向，發(fā)行人已與CDE積極溝通，于2021年10月獲得CDE同意開展在ER陽性HER2陰性乳腺癌病人中與標(biāo)準(zhǔn)治療進行頭對頭的注冊性III期臨床試驗，目前正在進行III期臨床試驗的啟動準(zhǔn)備階段，預(yù)計《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》不會對D-0502的研發(fā)推進造成重大不利影響。

(3)市場空間

在ER+/HER2-乳腺癌患者治療領(lǐng)域，氟維司群作為已獲批的SERD藥物具有良好的療效，但其注射給藥的方式給患者的長期使用帶來不便，臨床上對于口服SERD藥物具有較大的未滿足需求。相較于氟維司群的肌肉注射給藥方式，D-0502產(chǎn)品為口服制劑，符合《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》中“以患者需求為導(dǎo)向”相關(guān)要求，改善了患者的治療體驗和便利性。截至本回復(fù)報告出具日，全球尚未有口服SERD靶向藥獲批上市，發(fā)行人的臨床進展在全球或全國均處于領(lǐng)先地位。D-0502獲批上市后有望填補患者對口服SERD藥物的未滿足臨床需求，市場前景廣闊，因此預(yù)計《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》不會對D-0502的產(chǎn)品市場空間造成重大不利影響。

綜上所述，D-0502的設(shè)計以患者需求為導(dǎo)向，在臨床試驗方案、研發(fā)推進、注冊途徑等方面均符合《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》的規(guī)定及建議。因此，預(yù)計《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》不會對D-0502的研發(fā)造成重大不利影響，同時，D-0502獲批上市后有望填補患者對口服SERD藥物的未滿足臨床需求，市場前景廣闊，預(yù)計《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》不會對D-0502的產(chǎn)品市場空間造成重大不利影響。

2、D-1553

(1)試驗方案

根據(jù)《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》，原則上單臂試驗適用于治療嚴(yán)重危及生命且缺乏有效標(biāo)準(zhǔn)治療手段的難治疾病或罕見疾病，并在早期探索性研究中初步顯示突出療效的單藥治療。由于D-1553的適用患者人群為晚期危及生命的癌癥患者，目前尚未存在同機制藥物的標(biāo)準(zhǔn)治療，屬于難治性疾病，且D-1553在早期探索性研究中顯示出優(yōu)異的單藥療效，因此，D-1553擬通過開展單臂關(guān)鍵性II期臨床試驗，采用有條件批準(zhǔn)上市的注冊路徑，確證性試驗將采用和目前的標(biāo)準(zhǔn)治療作為對照，符合《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》相關(guān)要求。

發(fā)行人將積極與CDE溝通，并根據(jù)《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》中對后續(xù)臨床試驗設(shè)計的具體要求選擇制訂合適的試驗設(shè)計方案，預(yù)計《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》不會對D-1553的臨床試驗方案造成重大不利影響。

(2)研發(fā)推進

D-1553的臨床研發(fā)一直以CDE相關(guān)指導(dǎo)原則為導(dǎo)向，在美國、澳大利亞、中國、韓國、中國臺灣等國家及地區(qū)啟動了國際多中心I/II期臨床試驗，目前進展良好，已進入II期試驗階段。D-1553預(yù)計可以滿足以單臂試驗進入關(guān)鍵性臨床試驗及以單臂試驗進行新藥上市申請的要求，未來在臨床設(shè)計中，發(fā)行人將根據(jù)《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》中對注冊性臨床試驗設(shè)計的具體要求選擇合適的試驗設(shè)計。預(yù)計《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》不會對D-1553的研發(fā)推進造成重大不利影響。

(3)市場空間

截至本回復(fù)報告出具日，國內(nèi)尚未有KRASG12C抑制劑獲批，目前伴有KRASG12C突變的腫瘤患者尚無有效的靶向治療藥物，相關(guān)領(lǐng)域存在較大的未滿足臨床需求。由于KRAS靶點具有廣泛適用性突變存在于多種實體瘤類型(包括非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等)，預(yù)計D-1553獲批后，全球KRAS突變陽性藥物市場將快速增長。發(fā)行人的D-1553產(chǎn)品是國內(nèi)首個自主研發(fā)并進入臨床試驗階段的KRASG12C抑制劑，上市后將填補上述未滿足臨床需求，市場前景廣闊，因此預(yù)計《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》不會對D-1553的產(chǎn)品市場空間造成重大不利影響。

綜上所述，D-1553的設(shè)計以患者需求為導(dǎo)向，在臨床試驗方案、研發(fā)推進、注冊途徑等方面均符合《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》的規(guī)定及建議，因此，預(yù)計《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》不會對D-1553的研發(fā)造成重大不利影響。同時，D-1553獲批上市后有望填補針對伴有KRASG12C突變腫瘤患者的未滿足臨床需求，市場前景廣闊，因此預(yù)計《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》不會對D-0502的產(chǎn)品市場空間造成重大不利影響。

(四)總結(jié)

綜上所述，發(fā)行人自成立以來即聚焦于腫瘤、代謝疾病等重大疾病領(lǐng)域，秉持以解決尚未滿足的臨床需求為理念。在藥物開發(fā)中始終與國際的標(biāo)準(zhǔn)和要求接軌，以患者需求為核心，采用了多種科學(xué)的研究工具指導(dǎo)藥物開發(fā)的各環(huán)節(jié)的高效推進，同時最大程度地保障受試者的療效權(quán)益和安全用藥需求。發(fā)行人在項目立項、臨床試驗設(shè)計等各個環(huán)節(jié)中遵循的理念方法和執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)均與《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》的精神高度一致，且在研發(fā)立題和早期臨床研究階段、關(guān)鍵臨床研究階段的試驗方案設(shè)計均與《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》的建議和要求相符。因此，《臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》不會對發(fā)行人的主要產(chǎn)品管線臨床試驗方案、研發(fā)推進、市場空間等方面造成重大不利影響。

根據(jù)招股說明書，王耀林、江岳恒、代星及其一致行動人張靈等四人2020年薪酬高達(dá)1891.83萬元，占當(dāng)年董監(jiān)高薪酬總額的92.57%。

上交所要求發(fā)行人：(1)結(jié)合發(fā)行人的研發(fā)團隊背景、同行業(yè)可比公司情況，充分說明王耀林、江岳恒、代星及其一致行動人張靈等四人薪酬較高的原因和合理性;(2)報告期內(nèi)員工薪酬確定標(biāo)準(zhǔn)，薪酬變化履行的決策程序;(3)管理費用和研發(fā)費用中人員的劃分標(biāo)準(zhǔn)，董監(jiān)高等相關(guān)人員薪酬的列支科目;(4)職工薪酬與現(xiàn)金流量表、資產(chǎn)負(fù)債表、利潤表中相關(guān)科目的勾稽關(guān)系。

益方生物回復(fù)稱，發(fā)行人核心研發(fā)團隊均具有專業(yè)的醫(yī)藥學(xué)術(shù)背景，并具有主導(dǎo)或參與新藥成功上市的經(jīng)驗。

與同行業(yè)可比公司董事、監(jiān)事、高級管理人員及核心技術(shù)人員的薪酬數(shù)據(jù)可以看出，作為同時擔(dān)任核心研發(fā)職能以及核心管理職能的四位核心團隊成員，王耀林(YaolinWang)、江岳恒(YuehengJiang)、代星(XingDai)和張靈(LingZhang)最近一年的薪酬水平(330.42萬元-660.09萬元)與上述科創(chuàng)板生物醫(yī)藥可比公司相比處于合理區(qū)間，不存在明顯高于可比公司核心團隊成員的情形。

新藥研發(fā)工作的技術(shù)門檻較高，技術(shù)研發(fā)需要理論基礎(chǔ)深厚且產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗豐富的人才。同行業(yè)公司為提升自身的技術(shù)實力和競爭優(yōu)勢，亦儲備了大量的高學(xué)歷的優(yōu)秀人才。該類人才較為稀缺，因此在行業(yè)內(nèi)整體薪酬水平較高。

如前所述，王耀林(YaolinWang)、江岳恒(YuehengJiang)、代星(XingDai)和張靈(LingZhang)四人均畢業(yè)于國際知名醫(yī)藥生物領(lǐng)域高等學(xué)府，均具有專業(yè)的醫(yī)藥學(xué)術(shù)背景，平均擁有超過20年跨國制藥公司主持新藥研發(fā)和團隊管理的豐富經(jīng)驗，均為新藥研發(fā)領(lǐng)域兼具國際創(chuàng)新視野與深刻行業(yè)洞察的高水平人才，因此其薪酬水平高于發(fā)行人其他董監(jiān)高符合行業(yè)慣例。

結(jié)合上述四人的教育背景、從業(yè)年限、專業(yè)背景、任職益方生物前的主要工作經(jīng)歷以及對發(fā)行人核心技術(shù)研發(fā)作出的貢獻(xiàn)程度，發(fā)行人核心團隊成員在其專業(yè)領(lǐng)域均具有突出科研能力和核心競爭力。綜上所述，發(fā)行人核心團隊成員王耀林(YaolinWang)、江岳恒(YuehengJiang)、代星(XingDai)和張靈(LingZhang)的薪酬水平遠(yuǎn)高于發(fā)行人其他董監(jiān)高具有合理性。

報告期內(nèi)，發(fā)行人設(shè)置了薪酬委員會對核心研發(fā)團隊的薪酬進行審核，薪酬委員會主要由投資人委派代表(股份公司設(shè)立前)、獨立董事(股份公司設(shè)立后)等組成，核心研發(fā)團隊成員的薪酬均與年度工作目標(biāo)達(dá)成情況掛鉤，經(jīng)薪酬委員會審核通過后發(fā)放;發(fā)行人董事、監(jiān)事及高級管理人員的薪酬由董事會薪酬與考核委員會制訂董監(jiān)高及核心技術(shù)人員的薪酬方案和計劃，并審查和考核董監(jiān)高的履職情況，進行年度績效考評，提交股東大會或董事會審議。

發(fā)行人除董監(jiān)高外其他員工的薪酬的確定分為新員工薪酬的確定以及在職員工薪酬調(diào)節(jié)兩部分：(1)對于新員工薪酬的確定，發(fā)行人會根據(jù)人力資源市場行情確定預(yù)算范圍，再通過發(fā)布招聘信息等方式尋找候選人。最終根據(jù)候選人的面試情況和職業(yè)背景，經(jīng)由高管討論后確定其薪酬;(2)對于在職員工薪酬調(diào)整，人力資源部門及各部門負(fù)責(zé)人每年年末一起對該部門員工當(dāng)年度的綜合工作績效進行評價，管理層以此為依據(jù)并結(jié)合市場行情確定各員工薪資的漲幅。(陳蒙蒙)